В последние годы многочисленные исследования показали, что у пациентов с диабетом, принимающих гидрохлорид метформина, заболеваемость раком значительно ниже. Между тем, по сравнению с инсулином и препаратами сульфонилмочевины для лечения диабета, метформин гидрохлорид связан со снижением смертности от рака-. Что касается пациентов с раком легких, пациенты с раком легких IV стадии, осложненными диабетом, которые получают гидрохлорид метформина, достигают значительно более высоких показателей выживаемости.
Тогда могут ли больные раком, не страдающие-диабетом, принимать метформин гидрохлорид, чтобы замедлить целевую лекарственную устойчивость и продлить-выживаемость без прогрессирования (ВБП) и общую выживаемость (ОВ)? Множество данных исследований по гидрохлориду метформина были представлены на ежегодном собрании ASCO в этом году; Давайте подробно проанализируем результаты испытаний.
1. Комбинация метформина гидрохлорида и гефитиниба не улучшает ВБП или ОВ при лечении пациентов с -наивными не-мелкоклеточным раком легких (НМРЛ) без диабета.
Доклинические исследования показывают, чтометформина гидрохлоридмогут повышать противо-противоопухолевую эффективность ИТК EGFR-, однако надежные клинические исследования по-прежнему отсутствуют. На этом фоне исследователи из больницы Дапин провели многоцентровое двойное -слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование фазы II, результаты которого были представлены на ASCO 2019.
В общей сложности 224 пациента с НМРЛ стадии IIIB/IV, имеющих сенсибилизирующие мутации EGFR-, были включены в исследование и случайным образом распределены в две группы: экспериментальная группа получала пероральный гефитиниб в дозе 250 мг один раз в день плюс пероральный метформин гидрохлорид в дозе 500 мг один раз в неделю, тогда как контрольная группа получала гефитиниб в сочетании с плацебо. Через две недели дозу метформина повышали до 1000 мг перорально два раза в день. Первичной конечной точкой был показатель ВБП в течение 1 года; вторичные конечные точки включали ВБП, ОВ, частоту объективного ответа (ЧОО) и профили безопасности.
Исходные характеристики были хорошо сбалансированы между двумя когортами. Результаты исследования показали, что показатель ВБП в течение 1 года составил 41,2% в экспериментальной группе по сравнению с 42,9% в контрольной группе без статистически значимой разницы (P=0.6268). Добавление метформина гидрохлорида не привело к улучшению медианы ВБП (10,3 месяца против . 11.4 месяцев), медианы общей выживаемости (22,0 месяца против . 27.5 месяцев) или ЧОО (66,0% против . 66.7%). Никакого улучшения выживаемости, связанного с комбинированной терапией метформином, не наблюдалось во всех анализах подгрупп. Частота диареи была выше в экспериментальной группе (78,38% против . 43.24%), тогда как другие нежелательные явления были сопоставимы между группами.
Соответственно, исследователи пришли к выводу, что одновременный прием метформина гидрохлорида не улучшает клинические результаты у пациентов с не-недиабетическим НМРЛ на поздних стадиях и с сенсибилизирующими мутациями EGFR-, получающими терапию EGFR-ИТК.
2. Метформина гидрохлорид в сочетании с одновременной химиолучевой терапией не дает преимущества в выживании.
В ходе исследования II фазы NRG-LU001 под руководством профессора Теодороса Цакиридиса из канадского онкологического центра Юравински оценивалось, может ли гидрохлорид метформина повысить эффективность радикальной одновременной химиолучевой терапии у пациентов без диабета с неоперабельным НМРЛ стадии IIIA/IIIB.
В период с апреля 2014 г. по декабрь 2016 г. 170 подходящих пациентов были рандомизированы в соотношении 1:1. Контрольная группа получала карбоплатин плюс паклитаксел одновременно с торакальной лучевой терапией (60 Гр) с последующей консолидирующей химиотерапией карбоплатином-паклитакселом. В экспериментальной группе применялся идентичный режим химиолучевой терапии плюс ежедневная доза метформина гидрохлорида 2000 мг на протяжении всех циклов химиотерапии.
Данные исследования показали, что показатели ВБП через 1 и 2 года составили 60,4% и 40,1% в контрольной группе по сравнению с 51,3% и 34,5% в группе метформина, без статистического разделения. Показатели общей выживаемости за 2 года были почти одинаковыми во всех когортах: 65,4% (контроль) против . 64.9% (метформин).
Несмотря на приемлемую переносимость метформина в сочетании с радикальной одновременной химиолучевой терапией местно-распространенного НМРЛ, гидрохлорид метформина не продлил ВБП или ОВ, а также не влиял на частоту местных рецидивов или отдаленных метастазов.
3. Метформина гидрохлорид не приносит клинической пользы пациентам с раком простаты.
В исследовании TAXOMET, проспективном многоцентровом рандомизированном исследовании II фазы, сравнивались доцетаксел в сочетании с метформином гидрохлоридом и доцетакселом в сочетании с плацебо у пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (мКРРПЖ). Первичной конечной точкой была частота ответа на ПСА (снижение ПСА более или равно 50%); вторичные конечные точки включали ЧОО, ВБП, ОВ, безопасность метформина и качество жизни (КЖ). Всего было набрано девяносто-девяносто девять пациентов. Никаких межгрупповых различий обнаружено не было: уровень ответа на ПСА достиг 72%, а ЧОО - 28% в обеих группах. Клиническая/биологическая медиана ВБП составила 7,3 месяца (группа метформина) по сравнению с 5,8 месяца (группа плацебо, P=0.848), а медиана ОВ составила 24,2 месяца по сравнению с . 19.7 месяцев (P=0.53). Что касается нежелательных явлений, диарея имела численную тенденцию к более высокой частоте в когорте метформина (70% против . 50%, P=0.072), при этом сообщалось о небольшом количестве эпизодов 3–4 степени тяжести; все остальные виды токсичности были эквивалентны между группами. Баллы QLQ-C30, полученные во время лечения, не показали различий в качестве жизни. Исследование TAXOMET подтвердило, что добавление метформина гидрохлорида не дает ощутимой клинической пользы для этой группы пациентов.
Исчерпывающее резюме и дополнительное обсуждение
В совокупности приведенные выше исследования позволяют предположить, что метформин в сочетании с таргетными препаратами может принести пользу пациентам с диабетом и раком, поскольку многочисленные исследования подтвердили его противо-опухолевую активность в этой популяции. Однако убедительные данные указывают на то, что пациенты с раком, не страдающие-диабетом, не могут добиться увеличения выживаемости от монотерапии метформином или комбинированных схем.
Примечательно, что хотя вышеупомянутые исследования и отрицают терапевтические преимуществаметформина гидрохлоридДля пациентов с раком, не-диабетом, продолжаются обширные исследования по изучению его противо-неопластических механизмов. Например, клиническое исследование III фазы подтвердило определенную противораковую эффективность метформина гидрохлорида у пациентов, не страдающих диабетом колоректального рака. Метформин в сочетании с гемом подавляет пролиферацию тройных -негативных клеток рака молочной железы; метформин разрушает PD-L1, обращая вспять подавление иммунитета, опосредованное опухолью-, и усиливает противо-иммунный ответ.
Недавнее исследование, проведенное в Западно-Китайской школе стоматологии Сычуаньского университета, также показало, что гидрохлорид метформина устраняет свойства стволовых клеток рака головы и шеи,-инициирующих клетки, и блокирует их злокачественную трансформацию.
В заключение, в последние годы было проведено множество механистических исследований противоракового действия метформина, однако единые клинические выводы остаются неуловимыми. Таким образом, клиническое лечение должно отдавать приоритет индивидуальному ведению пациентов, особенно при назначении лекарств, провозглашаемых «чудодейственными лекарствами».
