Метформин входит в число наиболее широко назначаемых пероральных препаратов при сахарном диабете 2 типа во всем мире. Исследования, проведенные в последние десятилетия, подтвердили, что, помимо основного показания к лечению диабета, метформин оказывает заметное потенциальное воздействие на противо-терапию рака, вмешательство против-старения и лечение различных метаболических нарушений, за что его прозвали «чудодейственным лекарством». Недавно в социальных сетях распространилась исследовательская статья, посвященная-опосредованной метформином деградации PD-L1. Исследование подтверждает, что это чудо-препарат способен усиливать иммунотерапевтическую эффективность, добавляя в свое портфолио еще одно ценное фармакологическое применение.
Обращение когнитивных нарушений
У пациентов, страдающих хронической болью, часто развиваются связанные с болью когнитивные нарушения,-которые сохраняются даже после приема обычных анальгетиков. Префронтальная кора головного мозга обладает высокой нейронной пластичностью, и предполагается, что адаптивное ремоделирование коры, вызванное постоянной болью, является основной причиной такой когнитивной дисфункции. Традиционные клинические вмешательства в настоящее время не способны адекватно устранить когнитивные нарушения,-вызванные болью. Исследователи из Техасского университета в Далласе сконструировали модель на мышах, повторяющую когнитивную дисфункцию, связанную с болью, для проверки терапевтических эффектов нескольких фармакологических агентов. Эксперименты in vivo показали, что 7-дневный терапевтический режим применения метформина в дозе 200 мг/кг массы тела позволил полностью устранить боль-вызвал когнитивный дефицит у мышей. Напротив, габапентин, препарат первой линии при нейропатической боли и эпилепсии, не продемонстрировал сопоставимого терапевтического эффекта. Эти результаты подтверждают повторное использование метформина для лечения когнитивных нарушений у пациентов, страдающих нейропатической болью.
Адъювантная терапия для прекращения курения
Курение табака является ведущей предотвратимой причиной заболеваемости и смертности во всем мире; тем не менее, большинству курильщиков с трудом удается успешно бросить курить из-за тяжелых симптомов абстиненции во время прекращения курения. Исследователи из Пенсильванского университета установили, что хроническое введение метформина активирует сигнальный каскад AMPK, тогда как передача сигналов AMPK подавляется после прекращения приема метформина. Соответственно, исследовательская группа предположила, что фармакологическая активация пути AMPK может облегчить проявления абстиненции. В качестве канонического агониста AMPK метформин вводили мышам с реакциями абстиненции, и у животных наблюдалось измеримое облегчение абстинентного поведения. Это исследование подтверждает полезность метформина в качестве вспомогательного средства в программах отказа от курения.
Обращение легочного фиброза
Фиброз относится к аберрантным реакциям восстановления тканей, вызванным повреждением тканей нескольких внутренних органов. Клеточный метаболизм управляет процессами репаративного восстановления и ремоделирования, активируемыми после повреждения тканей. AMPK действует как главный метаболический переключатель, перенаправляя клеточный метаболизм из анаболического состояния в катаболический. Ученые из Университета Алабамы в Бирмингеме обнаружили подавленную активность AMPK в фиброзных поражениях, полученных от пациентов с диагнозом идиопатический фиброз легких, а также на мышиных моделях фиброза легких, вызванных блеомицином. Между тем, в фиброзных поражениях наблюдалось повышенное количество миофибробластов, устойчивых к апоптозу. Фармакологическая активация AMPK с помощью метформина в миофибробластах восстанавливает восприимчивость клеток к апоптотической гибели клеток. Более того,метформинускоряет разрешение установленных фиброзных поражений на животных моделях. Это исследование показывает, что метформин и альтернативные агонисты AMPK представляют собой жизнеспособных кандидатов для обращения вспять установленной фиброзной патологии.
Анти-эффекты старения
На нескольких моделях животных было подтверждено, что метформин продлевает продолжительность жизни, однако его молекулярное воздействие на клетки человека оставалось плохо изученным до недавних исследований. Исследователи из Института биофизики Китайской академии наук подтвердили, что низкие- дозы метформина продлевают репликативную продолжительность жизни человеческих фибробластов и мезенхимальных стволовых клеток и замедляют прогрессирование клеточного старения. Дальнейшие исследования механизмов выявили снижение экспрессии глутатионпероксидазы 7 (GPx7) наряду с клеточным старением, а дефицит GPx7 напрямую провоцирует преждевременное старение. Метформин повышает уровень транскрипционного фактора Nrf2 в ядре, что, в свою очередь, повышает транскрипцию гена GPX7 и увеличивает содержание белка GPx7 в эндоплазматическом ретикулуме. Также было подтверждено, что сигнальная ось метформина-Nrf2-GPx7 замедляет старение на моделях Caenorhabditis elegans. Это исследование проясняет конкретный молекулярный механизм, посредством которого метформин замедляет старение клеток человека.
Голодные клетки гепатоцеллюлярной карциномы
Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) демонстрирует отличные метаболические признаки по сравнению с нормальными гепатоцитами: клетки ГЦК сверхэкспрессируют гексокиназу с высоким-сродством 2 (НК2), одновременно подавляя каталитическую активность глюкокиназы (GCK). Этот уникальный метаболический фенотип глюкозы позволяет проводить селективную таргетную терапию против злокачественных клеток ГЦК. Исследователи из Университета Иллинойса в Чикаго первоначально пытались блокировать гликолиз посредством ингибирования HK2, чтобы истощить клетки ГЦК, однако монотерапия HK2 дала ограниченную эффективность в сдерживании пролиферации опухоли. Клетки ГЦК развивают адаптивное метаболическое перепрограммирование при подавлении HK2 путем усиления окислительного фосфорилирования митохондрий для поддержания энергоснабжения. Совместное -применение метформина отменяет этот механизм адаптивного выживания опухолевых клеток, а комбинированный терапевтический режим заметно индуцирует гибель клеток ГЦК и подавляет рост опухоли. Это исследование подчеркивает, что комбинация ингибиторов HK2 и метформина является многообещающей терапевтической стратегией лечения гепатоцеллюлярной карциномы.
